1980年代的美国西部，在与墨西哥交接的许多小镇聚集着贩毒份子，他们通过边境走私毒品进美国市场，而在这些荒凉的小镇里，正义与法律似乎完全沉睡，枪支拳头成为在这个地方生存的通行证。

　　老实巴交的兽医鲁埃林·摩斯也生活在这样一个小镇上，一天，他在荒野中发现几具死尸，看样子又是火拼后死去的毒贩，然而在他们旁边还停靠着一辆卡车，而卡车上的一个袋子里装着两百万美元现金和一大包毒品。

　　鲁埃林望望四周，人迹罕见，于是他做了个大胆的决定，将毒品和两百万现金据为己有。就是这个决定成为鲁埃林噩梦的开始，心狠手辣的毒贩头目安东开始派出杀手跟踪猎杀鲁埃林，而完全不明状态的鲁埃林多国几场袭击之后终于意识到自己随时可能死去。在求援无门的情况下，他找到了镇上的治安官，小镇上惟一的执法人员，同时也是镇上最正义的人物贝尔。

　　贝尔带着鲁埃林逃亡，安东这时亲自出马，这个喜欢用扔硬币决定猎物生死的杀人狂最终被命运安排要与贝尔他们决一死战。贝尔与鲁埃林在逃亡的过程中遇到重重杀机，与此同时，一切关于毒品买卖的神秘过程也渐渐大白于天下。

　　这又是一部根据小说改编的电影，小说作者是美国文坛上响当当的人物科马克·麦卡锡。麦卡锡获得过普利策，出过20多部具有很高品质的小说，然而他为人相当低调，如今70多岁的他一声至今只接受过3次专访，最近一次访问还是他和科恩兄弟一起聊天的情况下《时代》杂志的记者在旁笔录集结成文的，大体内容还是麦卡锡问科恩兄弟对电影的看法以及他自己对好电影好影人的概念等等，三人聊得不亦乐乎，麦卡锡还称赞《老无所依》这部电影至少拍出了一个史上最好的镜头，那就是鲁埃林在河里被狗狂追的那场戏。

　　别看三人这么好聊，其实在拍《老无所依》之前科恩兄弟对麦卡锡并不熟悉。麦卡锡这部同名小说是在2003年出版的，小说一登场就引起许多人的注意，当时制片人斯科特·鲁丁看完之后就向科恩兄弟推荐这部小说。伊桑·科恩说：“鲁丁向我们推荐这部小说，问我们有没兴趣将它拍成电影，我们看完后都很喜欢，从那时就开始考虑将这部小说拍成电影的可能性。”乔尔·科恩则把这个故事定位为动作片，从《血迷宫》开始至今，这对影坛兄弟拍摄了《抚养亚利桑纳》、《缺席的人》、《逃狱三王》、《冰血暴》、《老妇杀手》等各种风格的电影，然而一直都没拍过动作片，这部《老无所依》引起了科恩兄弟的兴趣。乔尔说：“从表面看，这部电影是一部西部片，但其实这个讲述追杀与被追杀的故事，完全是一部动作片的内容，在电影中有许多剧烈的动作，在同类电影中这样的设置显得很独特，所以我觉得这个故事最吸引我的就是这点，它推翻了我们对这类型电影的惯有的印象。”